Succédant à la DG XI – Marché intérieur (1973-1977), la direction générale du Marché intérieur et des affaires industrielles est créée en 1977 par le regroupement de deux ensembles de services jusque-là distincts : d’une part, ceux chargés du marché intérieur, hérités de la DG XI, et d’autre part ceux responsables des affaires industrielles, issus de l'ancienne DG III. Cette réorganisation intervient dans le contexte de la profonde crise industrielle qui marque les années 1970. À la suite des chocs pétroliers, plusieurs secteurs traditionnels de l’industrie européenne, tel que la sidérurgie, le textile et la construction navale, sont confrontés à d’importantes surcapacités, tandis que l'achèvement du marché commun, demeure entravé par la persistance de nombreux obstacles techniques et réglementaires.
La direction générale fut placée sous l’autorité du directeur général Fernand Braun et releva, sur le plan politique, du membre de la Commission chargé du marché intérieur et des affaires industrielles. Dans la Commission Jenkins (1977-1981), ce portefeuille fut confié à Étienne Davignon, commissaire responsable du marché intérieur, des affaires industrielles et de l'union douanière.
Les premières années de son activité furent dominées par la gestion de la crise sidérurgique. Le « plan Davignon » entendait répondre à la surproduction d'acier et à l’effondrement des prix au moyen d’un ensemble de mesures comprenant le contingentement des livraisons, l’instauration de prix minima, un régime de licences d'importation ainsi qu’une restructuration des capacités nationales. Ce dispositif trouvait son fondement juridique dans le traité de Paris de 1951 instituant la Communauté européenne du charbon et de l'acier (CECA), ce qui explique la place particulière, au sein de la DG III, d'une direction « Acier » dotée de compétences étendues et d’une forte autonomie opérationnelle. Parallèlement aux efforts de restructuration des secteurs en déclin, tels que la sidérurgie, le textile ou la construction navale, la direction générale participa au développement des secteurs considérés comme stratégiques pour la compétitivité future de l’économie européenne, notamment l’informatique, la télématique, les télécommunications et l’aéronautique.
À partir du milieu des années 1980, l’action de la direction se concentra de plus en plus sur l'achèvement du marché intérieur. La publication du Livre blanc de 1985, l’adoption de la « nouvelle approche » en matière d'harmonisation technique et de normalisation, puis l'entrée en vigueur de l’Acte unique européen en 1987 firent de la DG III le principal instrument administratif de la mise en œuvre du programme « 1992 ». Son organigramme fut alors adapté pour intégrer des divisions spécifiquement chargées de l’ « achèvement du marché intérieur », de la « nouvelle approche », de la normalisation, de la certification et des procédures de notification. Parallèlement, la direction continua d’exercer les compétences héritées de la DG XI et de la DG XIV : le rapprochement des législations, le droit d'établissement et la libre prestation de services, le droit des sociétés, la propriété intellectuelle ainsi que la responsabilité du fait des produits demeurèrent au cœur de ses attributions.
L'existence de cette direction générale prit fin le 30 avril 1993, dans le cadre de la réorganisation engagée par la Commission Delors III, entrée en fonctions en janvier de la même année, à la veille de l'entrée en vigueur du traité de Maastricht. L'association entre le marché intérieur et l'industrie, instaurée en 1977, fut alors dissoute : à compter du 1er mai 1993, la DG III fut recentrée sur les questions industrielles et prit l'intitulé de « Industrie », tandis que les compétences relatives au marché intérieur et aux services financiers furent regroupées au sein d'une direction générale distincte, la DG XV – Marché intérieur et services financiers.

La direction exerçait deux missions que la réforme de 1977 avait étroitement associées. La première, centrée sur le marché intérieur, s’inscrivait dans le prolongement de l'action menée par les directions qui l’avaient précédées : suppression des entraves techniques et non tarifaires à la libre circulation des marchandises (au titre des articles 30 et suivants du traité CEE), harmonisation technique, normalisation et certification, ouverture des marchés publics, ainsi que rapprochement des législations dans des domaines variés tel que le droit des sociétés, le droit d'établissement et la libre prestation de services, la reconnaissance des diplômes, la libre circulation des travailleurs indépendants, la propriété industrielle et intellectuelle, le droit commercial ou encore le droit international privé et la responsabilité du fait des produits. La seconde mission, relevait de la politique industrielle. Elle englobait notamment la restructuration des secteurs en crise (acier, textile-habillement, construction navale), notamment dans les domaines de l’informatique, des télécommunications, de l’aéronautique et de l’espace, les relations industrielles et technologiques avec les pays tiers, l’approvisionnement en matières premières, ainsi que le soutien aux petites et moyennes entreprises, à l'artisanat et au tourisme.
La direction générale incarnait ainsi la conviction selon laquelle l’achèvement du marché intérieur et le renforcement de la compétitivité industrielle constituaient les deux dimensions complémentaires d'une même ambition économique. Dans les faits toutefois, la politique industrielle demeura largement du ressort des États membres, à l'exception notable du secteur sidérurgique, où les compétences conférées par le traité CECA permettaient une intervention communautaire plus affirmée.

Refondu en 1979, profondément remanié dans le contexte de la relance du marché intérieur en 1987, puis réorganisé une dernière fois en 1990, l’organigramme de la DG ne connut jamais de stabilité durable.
Malgré ces restructurations successives, trois missions fondamentales demeurèrent au cœur de son action : l'harmonisation technique, la politique industrielle sectorielle et le rapprochement des législations. Si leur répartition entre les différentes directions ainsi que leur importance relative évoluèrent au gré des priorités politiques de la Communauté, ces trois domaines d’intervention constituèrent le principal fil conducteur de l’activité de la direction générale.

Dans sa configuration initiale, la direction générale était organisée selon une logique essentiellement sectorielle. Les trois directions chargées des Affaires industrielles se répartissaient le tissu productif selon un découpage reflétant les enjeux industriels de la période : les grands secteurs concernés par la suppression des entraves techniques (direction A), les industries de haute technologie et les marchés publics (direction B), ainsi que les secteurs en difficulté (direction C).
Autour de ce noyau s'articulaient une direction juridique, héritière des anciennes DG XIV et XI (direction D), une direction de l'acier dont la spécificité découlait des compétences propres au traité CECA (direction E), ainsi qu'une direction aux attributions plus hétérogènes, regroupant les questions relatives au commerce, aux petites et moyennes entreprises et aux industries pharmaceutiques (direction F).
Cette organisation s'inscrivait dans le contexte de la crise des années 1970, marqué par la restructuration des industries traditionnelles et, plus particulièrement, par la crise sidérurgique. La réforme de 1979 ne remit pas en cause cet équilibre et se limita à une rationalisation administrative. Ainsi la direction G, créée l'année précédente, fut supprimée, tandis que ses compétences en matière de restructuration industrielle, de relations avec les pays tiers et de matières premières furent transférées à la direction F.

La réorganisation de 1987 constitua un véritable tournant dans l’histoire de la direction générale. Elle traduisit sur le plan administratif, le programme d'achèvement du marché intérieur fixé à l'horizon 1992. Cette inflexion se manifesta d'abord par l'émergence de fonctions transversales. La direction A se détacha progressivement de ses attributions techniques traditionnelles pour se concentrer sur des questions d’économie industrielle, de marché des services et de relations avec les pays tiers. Elle accueillit une division spécifiquement chargée de l'achèvement du marché intérieur. La direction B devint, quant à elle, l'instrument privilégié de la « nouvelle approche » en matière d'harmonisation technique, de normalisation et de certification.
La réforme se traduisit ensuite par l’adoption d’un nouvel intitulé, « Marché intérieur et affaires industrielles », dont la formulation même révéla la volonté de concilier les deux logiques jusque-là distinctes : la construction du marché intérieur et le développement de la politique industrielle. La dimension sectorielle ne disparut pas pour autant, mais se retrouva recentrée dans la direction C, sur un nombre limité de branches considérées stratégiques, parmi lesquelles figuraient notamment l'automobile, l'aéronautique, le textile ou la construction navale.
La réforme de 1990 paracheva cette évolution en dotant la direction générale d'une architecture fonctionnelle. Celle-ci s’organisa désormais autour d'une direction des affaires générales (A), d'une direction chargée des instruments horizontaux du marché intérieur (B), de trois directions sectorielles numérotées de I à III (C, D et E) et d'une direction à dominante juridique (F), l'ensemble fut complété par un service de gestion des ressources.

Cette réorganisation s’accompagna de plusieurs transformations de fond. L'acier perdit tout d’abord son statut d'exception et fut intégré, au sein de la direction E, à un ensemble plus vaste consacré aux industries lourdes et aux biens intermédiaires. Cette évolution marqua symboliquement la fin d’une période dominée par la gestion des crises sectorielles héritées des années 1970. Parallèlement, les directions sectorielles elles-mêmes s’éloignèrent d’une logique de soutien à des branches industrielles spécifiques pour adopter une approche davantage centrée sur les cadres règlementaires et l’intégration du marché intérieur. La réorientation de la direction C vers les denrées alimentaires, les produits pharmaceutiques et les industries chimiques illustra particulièrement ce changement de perspective.