Lionello Levi Sandri fait ses études à Pise, où il est licencié en 1932. Il commence immédiatement sa carrière dans l'administration publique. En 1940 il devient professeur non titulaire en Droit du Travail. En 1940, il prend part aux opérations de guerre en Afrique. Après l'armistice, il prend les armes contre les nazi-fascistes à la tête d'une formation de partisans dans la province de Brescia. Dans l'après-guerre, il adhère au Parti Socialiste Italien (PSI) et devient chef de cabinet auprès du ministère du Travail. En 1961, il est nommé à la Commission européenne présidée par Walter Hallstein à Bruxelles en substitution de Giuseppe Petrilli où il est chargé des Affaires sociales. Ensuite, il est confirmé à la Commission dans la deuxième commission Hallstein (1962-1967) dont il sera l'un des vice-présidents. Il sera encore confirmé dans sa charge avec la commission présidée par Jean Rey (1967-1970). Après avoir démissionné, il retourne en Italie pour assurer la présidence du Conseil d'Etat.