La Direction générale du Marché intérieur fut l'une des neuf directions générales créées au sein de la première Commission de la Communauté économique européenne, présidée par Walter Hallstein, dont la réunion inaugurale se tint le 16 janvier 1958. Instituées en mars 1958, dans le prolongement direct de l'entrée en vigueur du traité de Rome, la DG III se vit confier une responsabilité au cœur du projet communautaire : la mise en œuvre du marché commun.
Signé le 25 mars 1957, le traité de Rome prévoyait l'établissement progressif d'un marché commun au cours d’une période transitoire de douze ans. Elle était chargée de coordonner la suppression des restrictions quantitatives aux échanges entre les six États membres ainsi que le rapprochement progressif de leurs tarifs douaniers, en vue de l’instauration d’un tarif extérieur commun.
Ce calendrier initial fut toutefois rapidement devancé. Dès mai 1960, sous l’impulsion conjointe de la France et de la Belgique, la Communauté décida d’accélérer la mise en œuvre du marché commun. Les réductions tarifaires internes furent anticipées et la suppression de l’ensemble des contingentements programmé à partir de 1961. Dans le même temps, le tarif extérieur commun fut abaissé de 20 %, une mesure qui permettait aux États les plus attachés au libre-échange — la République fédérale d’Allemagne et les pays du Benelux — d’éviter un relèvement de leurs droits de douane à l’égard des pays tiers. La DG III fut ainsi chargée de traduire cette accélération politique en dispositions concrètes.
Cette révision du calendrier entraîna des conséquences durables. D’une part, l’union douanière fut achevée avant l’échéance prévue et entra pleinement en vigueur le 1er juillet 1968, soit avec dix-huit mois d’avancer sur la date fixée par le traité de Rome. D’autre part, le marché commun adopta, vis-à-vis du reste du monde, une orientation sensiblement plus ouverte que ne le laissait entrevoir le projet initial.
Trois directeurs généraux se succédèrent à la tête de la DG III au cours de cette période. François-Xavier Ortoli en assura la direction jusqu’en 1961. Il fut ensuite remplacé par Pierre Millet (1962-1965), puis par Alain Prate (1965-1967), dernier titulaire du poste avant la fusion des exécutifs des trois Communautés européennes et la réorganisation administrative qui en résulta.

La DG III constituait le bras administratif de la Commission chargé de traduire en mesures concrètes la libéralisation des échanges entre les Six. Le marché commun visait alors à favoriser la libre circulation des biens, des personnes, des services et des capitaux afin d'accroître la prospérité économique tout en contribuant à une union sans cesse plus étroite entre les peuples de l'Europe. Dans cette perspective, les compétences de la DGIII couvraient l'élimination des restrictions quantitatives et des droits de douane, le démantèlement des monopoles nationaux à caractère commercial (article 37 CEE), le droit d'établissement et la libre prestation de services, ainsi que les questions touchant aux secteurs industriels, artisanal et commercial.
A partir d’octobre 1962, la direction générale assura également la coordination des travaux relatifs au tourisme. Pour ce faire, elle s’appuyait sur la collaboration des directions générales des Relations Extérieures, des Affaires économiques et financières, de la Concurrence, des Affaires sociales et des Transports ainsi que de l'Office Statistique, notamment dans le cadre de l'élaboration d'un programme de travail commun consacré aux questions touristiques relevant des compétences communautaires. Par une décision du 4 juin 1964, la Commission lui attribua en outre la responsabilité exclusive des questions liées à l'article 221 du Traité CEE, jusqu'alors du ressort de la direction générale des Affaires économiques et financières. Cette disposition garantissait aux ressortissants de chaque État membre le droit d'acquérir des participations dans les sociétés établies dans les autres États membres dans les mêmes conditions que les nationaux de ces pays.
La DG Marché Intérieur se vit dès lors confier le suivi de l'ensemble des infractions présumées à cet article, c'est-à-dire des situations dans lesquelles un État membre était soupçonné d'entraver, par des mesures discriminatoires, l'acquisition de telles participations. Ce transfert de compétences impliquait la prise en charge immédiate des dossiers en cours, sans pour autant exclure la consultation ou participation des autres services concernés.

La DG III était structurée en quatre directions thématiques, dont les activités s'exerçaient en étroite coordination avec plusieurs autres directions générales de la Commission.

DGIII/A – Circulation des marchandises.
Cœur opérationnel de la direction générale, la direction A était chargée de favoriser la libre circulation des marchandises entre les six États membres par l'élimination progressive des restrictions quantitatives et des droits de douane. Dans l'exercice de ses missions, notamment en matière d'application de l'article 37 du traité CEE relatif aux monopoles nationaux à caractère commercial, elle collaborait étroitement avec les directions générales de l'Agriculture et de la Concurrence.
La direction comprenait trois unités. L’unité DGIII/A/01 – Restrictions quantitatives (hors monopoles nationaux) veillait à la suppression des contingents et des autres limitations quantitatives applicables aux échanges entre États membres (articles 30 à 36 CEE), en dehors du cas particulier des monopoles d'État.
L’unité DGIII/A/02 – Restrictions quantitatives : monopoles nationaux était quant à elle chargée des questions relatives aux monopoles nationaux à caractère commercial, dont l'article 37 CEE prévoyait l’aménagement afin d'éliminer toute discrimination entre les ressortissants des États membres.
Enfin, l’unité DGIII/A/03 – Élimination des droits de douane pilotait le démantèlement progressif des droits de douane intracommunautaires ainsi que la mise en place du tarif douanier commun, élément fondamental de l'union douanière.

DGIII/B – Douanes (1958 –1963)
Problèmes douaniers (1963 –1967).
La direction B était chargée des questions douanières techniques liées à la mise en place de l'union douanière. Ses compétences couvraient notamment l'application du tarif douanier commun, l'élaboration de la législation et des procédures douanières ainsi que l'harmonisation des pratiques des administrations nationales.
Le changement d'intitulé intervenu en 1963 de Douanes à Problèmes douaniers, traduisait l'évolution de ses activités : au-delà des aspects strictement administratifs, elle était désormais appelée à traiter les difficultés pratiques et juridiques soulevées par l'approfondissement de l'intégration économique européenne.

DGIII/C – Droit d'établissement et services
La direction C était responsable de la mise en œuvre des dispositions du traité CEE relatives à la liberté d'établissement et à la libre prestation de services (articles 52 à 66). Son action visait à supprimer les obstacles qui empêchaient les ressortissants, les entreprises et les professions indépendantes d'exercer leurs activités dans un autre État membre dans des conditions équivalentes à celles offertes aux nationaux.

DGIII/D – Industrie, artisanat et commerce
La direction était compétente pour les questions relatives à l’industrie, à l’artisanat et au commerce dans le cadre du marché commun. Elle suivait notamment les problèmes liés à la structure et à l'adaptation des entreprises, à l'organisation des activités commerciales et artisanales ainsi qu'à l'amélioration des conditions d'exercice de ces activités dans un espace économique progressivement intégré.

À la suite de l'entrée en vigueur du traité de fusion des exécutifs en 1967, la Direction générale du Marché intérieur fut intégrée à la Commission européenne unifiée et fit l'objet de plusieurs réorganisations administratives successives.
Dans le cadre de la restructuration de 1968, elle devint la DG XIV – Marché intérieur et rapprochement des législations (1968-1973), reflétant l'importance croissante accordée à l'harmonisation des législations nationales dans la réalisation du marché commun.
À l'occasion du premier élargissement et de l'entrée en fonction de la Commission Ortoli, elle fut renommée DG XI – Marché intérieur (1973 –1977).
Enfin, la réorganisation décidée en 1977 — qui plaça sous l'autorité de Fernand Braun les compétences relatives au marché intérieur et aux affaires industrielles, donna naissance à la DG III – Marché intérieur et affaires industrielles (1977-1993). Cette réforme rétablissait la numérotation historique de la direction générale tout en consacrant le rapprochement entre les politiques de marché intérieur et les enjeux de développement industriel au sein de la Commission européenne.