Lorenzo Natali, pendant la Deuxième Guerre mondiale, adhère en tant que volontaire au Corps italien de Libération et est décoré de la médaille d'honneur sur le champ de bataille. Dans l'après-guerre il est assesseur de la municipalité de L'Aquila et secrétaire de la Democrazia Cristiana pour la province de L'Aquila. Il est élu à la Chambre des députés, pour la première fois en 1948. Il fait partie du gouvernement, pour la première fois, en 1955, en tant que sous-secrétaire à la présidence du Conseil chargé de la presse et de l'information dans le premier gouvernement d’Antonio Segni. Il sera ensuite sous-secrétaire au ministère des Finances et au ministère du Trésor. En 1966, il devint ministre de la Marine marchande, ensuite il sera ministre des Travaux publics, du Tourisme et, en particulier, de l'Agriculture. En 1976 est nommé à la Commission européenne de Bruxelles. En tant que vice-président il est chargé, entre autres, de l'environnement, de la sécurité nucléaire, des relations avec le Parlement européen, de la politique méditerranéenne et des problèmes de l'élargissement.