Gerard Depayre entame sa carrière européenne au sein de la Délégation de la Commission européenne à Washington, où il est, de 1976 à 1979, adjoint du Conseiller commercial. Il devient ensuite administrateur à la division États-Unis de la DG Commerce de la Commission européenne, puis à la division «acier mesures externes » de la DG Affaires industrielles. De 1983 à 1984, il est administrateur principal à la division F-1 de la DG Affaires industrielles, et est chargé des problèmes industriels vis-à-vis des pays tiers, en particulier le Japon. De 1985 à 1987, il est membre du cabinet de Willy Declerq, le Commissaire responsable des relations extérieures et de la politique commerciale à la CE. Il retourne à la DG Commerce en 1987, où il est chef de l’unité I-C-2 (instruments de politique commerciale) de 1987 à 1994, puis Directeur de la Direction I-C/I-E (instruments de politique économique extérieure) de 1994 à 1996. De 1996 à 1999, il est Directeur général adjoint à cette même DG, et est alors chargé des relations avec l’Amérique du Nord, l’Australie, la Nouvelle-Zélande, l’ALENA, l’APEC, le Japon, la Chine, la Corée, Hong Kong, Macao et Taiwan, ainsi que des instruments de politique commerciale. De 1999 à 2001, il est conseiller principal rattaché au Directeur général de la DG Relations extérieures, responsable de la coordination des unités chargées de la prospective et de l’analyse économique. De 2001 à 2005, il est chef adjoint de la Délégation de la Commission européenne à Washington.