Manuel Santarelli étudie le droit et les sciences économiques à l'université de Tunis.
Il passe en même temps le certificat d'études littéraires générales puis va à Paris où il obtient sa licence d'allemand (1952).
Il se rend ensuite à Berlin pour préparer le diplôme d'études supérieures. Après son service militaire (novembre 1954-fin 1957), il enseigne l'allemand à Paris.
En septembre 1958, il est recruté comme expert linguiste au Service de traduction de la Commission CEE au sein de la direction générale de l'Administration.
Il passe en 1963 au Service commun de presse d'information en qualité de chef de la section "Stages, visites d'information".
En 1965, il est nommé porte-parole adjoint de la Commission Euratom.
Après la fusion des Exécutifs, il devient en 1968 assistant du porte-parole de la Commission.
En 1972, il occupe les fonctions de chef de cabinet adjoint du président Malfatti puis de conseiller du vice-président Scarascia-Mugnozza.
Il devient porte-parole adjoint de la Commission en 1973 puis porte-parole de la Commission de 1981 à 1985.
Entre 1985 et 1987 il occupe le poste de directeur de l'Information, année où apparaît la DG "Information, communication, culture" dont il devient directeur général jusqu'en 1990.
Il achève sa carrière à la direction des Relations avec le Conseil (COREPER I) en 1990 et quitte ses fonctions en 1995 avec le titre de Directeur général honoraire de la Commission.