Après ses humanités gréco-latines, Pierre Defraigne obtient sa licence en Sciences politiques et sociales ainsi qu'en Sciences économiques et financières à l'université de Liège.
Il est assistant auprès de la même université entre 1961 et 1963 avant de devenir attaché au cabinet du ministre de l'Intérieur (1963-1964) puis au Conseil national de la politique scientifique (1965-1966) et chargé de recherches à l'Université catholique de Louvain (1967-1970).
Il passe ensuite à la Commission des Communautés européennes où il fait partie des cabinets des commissaires Albert Coppé (1970- 1972), Jean-François Deniau (1973) et Claude Cheysson (1973).
De 1974 à 1976 il est chef du service 'Budgets agricole, régional et social' à la direction générale du Budget (DGXIX).
Il passe ensuite chef de cabinet adjoint du vice-président Etienne Davignon de 1977 à 1983, année où il est Harvard Fellow. Nommé chef de division à la DGIII 'Marché intérieur et affaires industrielles' (1983-1985), il est ensuite promu directeur des relations Nord-Sud à la DGI des Relations extérieures (1985-1999).
De 1999 à 2002, il exerce les fonctions de chef de cabinet du commissaire Pascal Lamy avant d'occuper le poste de directeur adjoint à la DG Commerce (2002-2005).
Après avoir quitté la Commission, il prend la direction d'Eur-Ifri (2005-2008) et de la Madariaga – College of Europe Foundation (2008).